Aplicación a la medicina de pilas de combustible de glucosa

Funcionamiento de una pila de combustible de glucosa implantada en una venaEmpleando como trampolín un artículo publicado recientemente en la revista de la Royal Society of Chemistry vamos a tratar hoy unas pilas de combustible muy peculiares y de las que se está hablando y publicando mucho en los últimos tiempos. Estas pilas de combustible hacen uso de la glucosa y el oxígeno disueltos en fluidos fisiológicos, como por ejemplo la sangre, la saliva, fluido intersticial, fluido cefalorraquídeo o incluso las lágrimas, para generar una corriente que alimente distintos dispositivos médicos implantables (Implantable Medical Devices IMD). Por ello, estas pilas de combustible de glucosa suelen denominarse “implantables”, si bien algunos autores las subdividen en “invasivas” o “no invasivas”, según requieran cirugía o puedan colocarse de forma subcutánea, respectivamente.

¿Y para qué pueden utilizarse estas pilas de combustible? Pues bien, hasta el momento, estos convertidores electroquímicos se encuentran tan solo en fase de investigación, así es que en realidad todavía no alimentan ningún dispositivo. Si bien se ha planteado su uso potencial para suministrar corriente a marcapasos, ésta fue la primera aplicación que se ideó allá por los años 60 del siglo pasado. Actualmente estos usos se pueden extender  a diversos sensores implantables, electrodos de estimulación cerebral profunda o bombas implantables para el suministro regular de fármacos, como podría ser la insulina.

Uno de los primeros marcapasos portátiles

Figura 1: Uno de los primeros marcapasos portátiles. Estos generadores eran externos por lo que dos cables atravesaban la caja torácica hasta llegar al corazón.

El uso en una pila de combustible de la glucosa y el oxígeno presentes en los fluidos fisiológicos para alimentar dispositivos médicos no es ni mucho menos una idea actual. En 1958 el sueco Rune Elmqvist y su grupo de trabajo desarrollaron por primera vez un “marcapasos totalmente implantable”1. El caso es que durante los primeros años del marcapasos de Elmqvist las baterías disponibles presentaban una duración muy limitada. Elmqvist probó con unas baterías recargables de níquel-cadmio que debían ser recargadas, por inducción, una vez al mes durante la noche. Posteriormente se emplearon pilas de mercurio que extendían la duración hasta los 2 años, sin embargo una vez agotadas había que intervenir quirúrgicamente con los riesgos que ello conlleva. Así, y dado que no se lograban claros avances en la duración de las baterías, se comenzaron a proponer diferentes conceptos para alimentar aquellos incipientes marcapasos de forma segura y durante largos periodos de tiempo. Las propuestas evidentemente fueron de lo más variopinto, desde dispositivos piezoeléctricos que transformaban la pulsación regular de la aorta en electricidad, hasta el uso de baterías nucleares que planteaban una duración de entre 25 y 30 años y que, aunque parezca sorprendente, se llegaron a comercializar. También se planteó hacer uso de los gradientes térmicos que presentan distintas regiones del cuerpo humano para, mediante el efecto termoeléctrico, generar una corriente. Y claro, entre tanta propuesta exótica también estaban las pilas de combustible. Warner y Robinson en 1967 sugirieron el uso de la glucosa y el oxígeno del propio cuerpo como fuente inagotable de energía química la cual se transformaría en electricidad por medio de una pila de combustible. Así se lograría, al menos de forma teórica, una durabilidad ilimitada siempre que a la pila de combustible se le siguiese suministrando glucosa y oxígeno, esto es mientras el paciente siguiese vivo. En los años siguientes a la propuesta de Warner y Robinson, se hicieron grandes avances en este tipo de pilas de combustible involucrándose grandes empresas tales como Siemens e instituciones como el United States National Heart and Lung Institute. Incluso se obtuvieron prometedores resultados de ensayos in vivo (ensayos en seres vivos) en perros. Sin embargo, el periplo de las pilas de combustible de glucosa implantables finalizó cuando en 1972 se introdujeron las baterías de yoduro de litio que permiten de forma teórica la operación ininterrumpida de los marcapasos durante periodos de 10 años. Así, el uso médico de estos convertidores electroquímicos en el ámbito cayó en el olvido durante más de 40 años.

Marcapasos portátil sofisticado

Figura 2: marcapasos portátil más sofisticado que el de la Figura 1. Este marcapasos se podía llevar sujeto a la cintura mediante un cinturón.

Entonces, ¿por qué han vuelto a la palestra este tipo de dispositivos? Hay básicamente tres causas que permiten responder esta pregunta. La primera es que cada vez son más los dispositivos médicos implantables que se están desarrollando o que se comercializan; sensores implantables para medir la presión sanguínea o intracraneal, o la glucosa, electrodos para la estimulación eléctrica, órganos completos, etc. Muchos de estos dispositivos permiten tratar, diagnosticar o prevenir enfermedades en pacientes de todas las edades, por lo que la media de edad de la población susceptible de utilizarlos se ve drásticamente reducida. De esta forma, si no se alimentan los dispositivos con una fuente de energía eléctrica suficiente, estable y autónoma, los pacientes tendrán que someterse de forma regular a operaciones para reemplazar las baterías agotadas, reduciendo su calidad de vida. Por otro lado, teóricamente, los marcapasos deberían presentar una durabilidad de unos 10 años antes de tener que reemplazarlos debido al agotamiento de la batería. Sin embargo, la teoría se choca con la dura realidad y la verdad es que el 60% de los marcapasos deben ser remplazados tras entre 5 y 8 años por esta causa. De hecho, el 20% de las 200,000 operaciones anuales que se realizan en los Estados Unidos para implantar marcapasos, tienen como objetivo remplazar baterías de yoduro de litio agotadas. En principio, las pilas de combustible de glucosa podrían aumentar la durabilidad de estos dispositivos siempre y cuando sus electrodos no se envenenen o se desnaturalicen. Además, cada vez se están desarrollando IMDs que tienen mayores requerimientos de potencia, un marcapasos actualmente requiere entre 10 y 40 μW, pero se está hablando de que los futuros órganos artificiales pueden llegar a necesitar del orden de los milivatios (mW). Estas potencias podrían producir un rápido agotamiento de las baterías debido a la gran exigencia a las que estarían sometidas, mientras que si una pila de combustible fuese capaz de generarla, siempre y cuando se le suministre los reactantes necesarios podría seguir produciendo la corriente demandada. No es menos cierto que desde los años 60 a esta parte las potencias requeridas por los marcapasos se han visto reducidas notablemente, de los 100 μW a los 40 μW, por el avance de la electrónica, lo que también ha favorecido la reaparición de antiguas propuestas de suministro de corriente.

Primer marcapasos implantable

Figura 3: Primer marcapasos implantable desarrollado por el sueco Elmqvist en 1958

El diseño de una pila de combustible de glucosa implantable, como es de esperar, depende en gran medida del lugar en el que se vaya a colocar. En el artículo recientemente publicado que mencioné al principio, titulado “Ex vivo electric power generation in human blood using an enzymatic fuel cell in a vein replica”, los autores indican que una buena opción podría ser una vena superficial. Dicha elección la argumentan en base a tres razones:

  • Solo requiere una pequeña cirugía, fácil y relativamente segura en comparación a otras localizaciones propuestas con anterioridad tales como la aorta, la cavidad abdominal, la cavidad subaracnoidea o la pared del corazón.
  • Al tratarse de una vena, el dispositivo estará bañado por un torrente sanguíneo por lo que el transporte de reactantes se llevará a cabo por un fenómeno convectivo y no meramente difusivo como tendría lugar en el caso de emplearse líquido intersticial2. Esto hace que el transporte de masa sea más eficiente y por tanto se mejoren las actuaciones de las pilas de combustible de glucosa.
  • Son fácilmente identificables para realizar la implantación de forma práctica.
Evolución con el tiempo de los marcapasos

Figura 4: Evolución con el tiempo del tamaño y peso de los marcapasos implantables comerciales.

Sin embargo, la implantación de una pila de combustible de glucosa en una vena también lleva asociada una serie de inconvenientes. Y es que el flujo del torrente sanguíneo no debe ser entorpecido y no deben formarse regiones de baja velocidad dado el riesgo de producirse coágulos de sangre, trombosis o embolias. Al mismo tiempo tampoco se debe reducir la sección de paso de la vena, como se propone en este caso, pues eso haría aumentar la velocidad del torrente sanguíneo con el consiguiente riesgo de sufrir una aneurisma. Además, todos los materiales empleados deben ser “hemocompatibles” que es todavía más compleja que la biocompatibilidad, es decir, que no se produzca un rechazo o una respuesta inmune del organismo. De hecho, existe un inconveniente menor asociado a la elección de una vena superficial y es que puede encontrarse relativamente lejos del punto en el cual se debe disponer el dispositivo médico implantable, el caso de un marcapasos por ejemplo. Por todo ello, la mayoría de los autores sugieren emplear el líquido intersticial de regiones bien vascularizadas como fuente de reactantes, como es el caso de la región retroperitoneal. Se considera también que el fluido cerebroespinal en la cavidad subaracnoidea cuenta con concentraciones de glucosa y oxígeno así como unas velocidades de reemplazo suficientes. Ahora bien, el transporte de masa en estos casos no es tan eficiente pues se produce únicamente por diferencia de concentraciones, es decir, por difusión.

Sensor de glucosa implantable

Figura 5: Sensor de glucosa implantable.

A diferencia de los catalizadores abióticos3 empleados en la primera pila de combustible de glucosa implantable la cual fue ensayada en un perro allá por los años 70, en esta ocasión los investigadores han decidido utilizar enzimas para catalizar las reacciones. Las pilas de combustible de glucosa enzimáticas puedan operar sin la habitual compartimentización de los electrodos debido a la gran selectividad de las enzimas a la hora de catalizar las reacciones, esto es, reaccionan de forma específica con un determinado compuesto sin reaccionar con el resto de compuestos presentes en la solución. Gracias a esta característica estas pilas de combustible son fácilmente miniaturizables lo que representa una gran ventaja en el ámbito implantable. Sin embargo, las enzimas presentan un problema esencial de cara a las aplicaciones de larga duración y es su progresiva desactivación debido a la degradación de su estructura con el tiempo. El aumentar la durabilidad es sin duda una de las grandes líneas de investigación de las pilas de combustible de glucosa enzimáticas junto con los procesos de fijación de las enzimas a los electrodos. En el caso concreto del artículo los investigadores emplearon cellobiose dehydrogenase como catalizador para la oxidación de la glucosa y bilirubin oxidase para catalizar la reducción del oxígeno en el cátodo. Si bien a lo largo de los años también se han empleado otras enzimas, por ejemplo glucose oxidase o glucose dehydrogenase para oxidar la glucosa o laccase para reducir el oxígeno.

Disposición de los electrodos en una pila de combustible de glucosa implantable en una vena.

Figura 6: Esquema de la disposición de los electrodos en la vena artificial (cateter). El electrodo situado más a la izquierda sería el ánodo, en el cual se produce la oxidación de la glucosa, mientras que el situado a la derecha sería el cátodo donde tiene lugar la reducción del oxígeno.

Para ajustarse a una vena, el diseño de la pila de combustible de los autores plantea el uso de dos electrodos tubulares de carbono, uno el ánodo y otro el cátodo, que se insertarían en la vena de forma longitudinal, pero sin entrar en contacto entre ellos. El que se inserten en la vena, como se ha mencionado antes, conlleva una serie de riesgos, ya que disminuye el área de paso y puede dar lugar a trombos. Para reducir este riesgo, lo suyo sería que el diámetro interior de los electrodos tubulares fuese exactamente el mismo que el de la vena en que se vayan a situar, sin embargo, eso puede ser mucho más costoso. Las enzimas se fijaron a la cara interna de los electrodos mediante un proceso de incubación. En este caso no se utiliza membrana ni ningún tipo de electrolito externo, la sangre hace tanto las veces de fuente de reactantes como de electrolito gracias a su pH ligeramente básico.

La parte más innovadora del artículo es sin duda el hecho de que hayan llevado a cabo una serie de ensayos ex vivo con un humano, siendo esta la primera vez que este tipo de ensayos se lleva a cabo con pilas de combustible de glucosa. A diferencia de los ensayos in vitro que suelen emplear líquidos artificiales similares a los fluidos corporales, en este caso aprovecharon un torrente sanguíneo de verdad. Pero no penséis que implantaron el dispositivo en una persona de verdad, eso sería un ensayo in vivo, no ex vivo. Lo que hicieron fue colocar la pila de combustible en el catéter a través del cual circula la sangre cuando una persona dona sangre. De esta forma, aprovecharon un torrente sanguíneo real en condiciones homeostáticas4. El problema de usar sangre que ha sido previamente extraída a la hora de realizar ensayos es fundamentalmente que las concentraciones varían a medida que se realiza el ensayo o al entrar en contacto con los anticoagulantes que se emplean habitualmente, o con el aire. Durante los ensayos se produjo la suficiente corriente eléctrica para alimentar una pequeña pantalla de tinta electrónica, la máxima potencia generada fue 0.74 μW, que aún dista de la necesaria para alimentar un marcapasos, pero que quizás si pueda alimentar un sensor a intervalos regulares de tiempo almacenando la energía en un condensador.

Iluminación de una pantalla de tienta electrónica mediante una pila de combustible de glucosa enzimática

Figura 7: Ensayo en el cual se logra alimentar una pequeña pantalla de tinta electrónica únicamente mediante la pila de combustible de glucosa enzimática.

Indudablemente estas pilas de combustible biológicas son susceptibles de notables mejoras y sus actuaciones y potencias irán aumentando conforme se siga avanzando en métodos para la fijación de enzimas sobre los electrodos así como en el uso de enzimas más eficientes. Quizás no a los niveles teóricos que plantean los autores del artículo, cuyos cálculos prevén que se puedan generar densidades de potencia tres veces superiores hasta 210 μW/cm2, y en los cuales no han tenido en cuenta las pérdidas típicas de las pilas de combustible, pero si es posible que las actuaciones mejoren lo suficiente como para poder alimentar sensores y marcapasos de forma solvente. Parece que estos dispositivos pueden tener un prometedor futuro a juzgar por la cantidad de investigaciones y avances que se están llevando a cabo últimamente. Por ejemplo, actualmente hay varios grupos que realizan ensayos in vivo de pilas de combustible de glucosa enzimáticas con diferentes animales como caracoles, langostas, perros u ovejas a fin de estudiar su comportamiento a lago plazo y comprobar las mejoras en la fijación de enzimas en los electrodos así como en el uso de diferentes enzimas.

Los siguientes pasos a seguir serían comprobar la durabilidad de estas pilas de combustible de glucosa enzimáticas y tratar de aumentarla, tarea en la cual hay varios grupos de investigación muy potentes trabajando. Evidentemente, los ensayos de larga duración para comprobar el decaimiento de las actuaciones de la pila de combustible no se podrán realizar de la misma forma en que este grupo de investigación ha llevado a cabo el suyo. Lo único que se conseguiría de esta forma es desangrar al voluntario y aún así no se podría considerar de larga duración. Por tanto, habrá que idear nuevas metodologías.

Notas al pie

1 Antes de los marcapasos que se conocen actualmente, “marcapasos totalmente implantables”, existían unos marcapasos externos que eran muy voluminosos, pesados y requerían de forma continua una conexión de corriente alterna. Imaginaos, tener que vivir conectado a un enchufe, sin prácticamente libertad de movimientos.

2 El líquido intersticial es aquel contenido en el espacio entre las células, el cual baña los tejidos.

3 Los catalizadores abióticos son principalmente catalizadores que emplean metales nobles, algunos metales de transición (Pt, Ag, Au, Ni, Co, Cu), sus óxidos o el carbono. Se pueden definir también de forma negativa, como aquellos que no poseen ningún componente biológico.

4 La homeostasis es la capacidad de un organismo para mantener las concentraciones y demás propiedades estables compensando los cambios de su entorno.

Referencias

[1] D. Pankratov et al. “Ex vivo electric power generation in human blood using an enzymatic fuel cell in a vein replica“. RSC Adv., 2016, 6, 70215. DOI: 10.1039/c6ra17122b

[2] S. Cosnier et al. “Towards glucose biofuel cells implanted in human body for powering artificial organs: Review“. Electrochem. Commun., 38 (2014) 19–23.

[3] S. Kerzenmacher et al. “Energy harvesting by implantable abiotically catalyzed glucose fuel cells“. J. Power Sources, 182 (2008) 1–17.

Esta entrada participa en la LIX Edición del Carnaval de Química, acogido en Hablando de Ciencia.

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